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整理：医院
审校：陈医院
问题：骨髓幼红细胞发育异常明显（类巨幼变、核畸形、不对称核、花瓣核等）20%左右，Commbs试验阳性，临床考虑自身免疫性溶血性贫血，血红蛋白38g/L，请问是因为重度贫血而引起红系发育异常吗？
精彩讨论：
高文银-医院：贫血能有发育异常，但是比例能有那么高吗？
柏世玉-医院：应该首先明确，发育异常不是MDS或其他髓系肿瘤特有的。具体到这个病人，Coombs试验阳性是确定的单纯的自免溶贫吗？有其他问题吗？仍然需要继续观察。
高文银-医院：那和MDS的发育异常如何鉴别呢？
杨礼-医院：MDS一般是外周血三系减少，骨髓一般是多系病态造血，而且也有相应的细胞遗传学异常，鉴别应该不难。
时昊教授-医院：溶血可以有病态造血。但是，同时还会有溶血的其他表现或证据：比如间接胆红素增高、网织红细胞增多、Coombs试验阳性、尿Rous实验阳性、CD55和/或CD59异常、游离血红蛋白升高以及黄疸等。另外，MDS的病态造血固然可以单系，但是一般要超过该系的10％。MDS不会有上述溶血的多种表现。
李婷-医院：除了排除MDS等血液病，巨幼贫等良性疾病也要考虑。也就是说自身免疫性溶贫可以同时伴发这些疾病，单纯的自免溶贫我也没有见过明显的异常，如畸形核形态。这里有个因果关系需要捋顺，是重度贫血导致的红系发育异常还是红系发育异常导致重度贫血？
时昊教授-医院：搞清楚重度贫血的原因之后，其他关系就迎刃而解了。
李婷-医院：是的，时教授。临床最常见的贫血，有时候找到原因其实并不那么简单的。
时昊教授-医院：贫血原因待查，始终是临床血液病医生的永恒问题。常常难以病因诊断。但是单就MDS引起的贫血和溶血性贫血而言，鉴别还不是太困难。形态学工作者要把握住MDS形态学三大特点：病态造血、环形铁粒幼细胞和幼稚细胞。
柏世玉-医院：时教授经验丰富。环铁也是发育异常的一种，Hb在有核红细胞的线粒体合成，环铁幼红细胞铁在线粒体的异常沉积普鲁士蓝染色最直观，普通染色此类幼红细胞不好判断，但往往可见核周血红蛋白合成分布的不规则和缺少的形态学表现。
专家解答：
卢兴国主任-浙江大医院迪安诊断：这个问题本身有些欠缺，因为实际情况不会那么简单。一般遇到这种情况会进一步了解临床，结合临床特征再仔细观察形态并建议完善检查。三点肤浅体会：一、自身免疫性贫血（AIHA），尤其是贫血严重时，可见有核红细胞形态异常，常见类巨变和核碎裂（属于红系病态形态），是造血紊乱的结果，但本人没有遇到过畸形核等显著异常的标本；二、从思路上看，需要分析病史，包括网织红细胞升高时间与程度、Coombs试验直接和间接结果以及贫血相关项目的结果；三、如果临床考虑AIHA，需要观察激素等治疗反应，如果效果不显，则要进一步寻找原因，包括有无MDS可能。
小结：
红系发育异常虽然在多种疾病中可见，但却有各自的特点，掌握各类疾病的病因、血象和骨髓象特点，结合临床表现及辅助检查一般能对疾病进行诊断和鉴别诊断。当遇到疑难病例时，积极与临床医生沟通，完善诊断的相关检查，相信问题也会迎刃而解。
文献链接：
红细胞起源于骨髓多能造血干细胞。红细胞的生成是一动态的、需要精细调节的复杂过程，在适当的造血微环境内红系造血前体细胞依其特定的内源性程序增殖、分化，并逐渐成熟至网织红细胞释放入外周血，以补充生理性衰老死亡的红细胞。释入外周血的网织红细胞再经过大约1天时间转化为成熟红细胞，在循环中存活~天，然后被单核巨噬细胞系统吞噬清除。机体产生新生红细胞和清除衰老红细胞数量大体相等。维持机体红细胞数量和血红蛋白含量动态平衡最重要的调节因子是促红细胞生成素（EPO）。骨髓红细胞造血明显异常、红细胞清除过快，寿命缩短和失血都可使这种动态平衡不能维持，明显影响红细胞的数量，从而导致贫血[1]。异常红系造血（Dyserythropoiesis）可见于多种血液疾病，常见的有MDS、巨幼细胞性贫血、自身免疫性溶血性贫血等，现就这几种疾病的红细胞发育异常的特点总结如下[2]：
巨幼细胞性贫血
叶酸或维生素B12缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血叫巨幼细胞性贫血（MA）。
本病的特点是呈大红细胞性贫血，其骨髓呈典型的巨幼红细胞生成（胞体大，胞质较胞核成熟，“核幼浆老”），巨幼红细胞＞10%，粒细胞系统及巨核细胞系统亦有巨型变，特别是晚幼粒细胞和杆状核粒细胞改变明显，核质疏松、肿胀，巨核细胞核分叶过多，血小板生成障碍。
值得注意的是巨幼细胞性贫血虽然属于增生性贫血，但由于有核红细胞在骨髓内被大量破坏，属于无效造血，导致血浆间接胆红素升高，尿胆原升高，结合珠蛋白降低，尿含铁血黄素阳性，血清乳酸脱氢酶升高。由于补体激活，抗人球蛋白试验弱阳性，这些表现会误诊为自身免疫性溶血性贫血，因此需仔细辨别。MA一般有叶酸或维生素B12的缺乏，而AIHA叶酸和维生素B12一般正常或升高[3]。
自身免疫性溶血性贫血
自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemia，AIHA）是因免疫调节功能发生异常，产生抗自身红细胞抗体致使红细胞过早、过多地破坏而发生的一种溶血性贫血。
本病的特点是贫血多为正细胞正色素性，网织红细胞比例增高，外周血涂片可见数量不等的球形红细胞及幼红细胞；骨髓呈代偿性增生，以幼红细胞增生为主，红系发育一般无明显异常。当红细胞破坏的速度超过了骨髓代偿性增生的能力，红系可出现造血紊乱的表现，表现为类巨幼样变、红细胞多嗜性及豪-焦小体等，这时需要和骨髓增生异常综合征（MyelodysplasticSyndromes，MDS）的红系病态造血相鉴别。前者有溶血性贫血的相关表现（如贫血、黄疸和脾肿大等），Coombs试验阳性，而且不会出现MDS相关改变（如原细胞增多、多系病态造血等）；后者的病态红细胞比例常＞10%，Coombs试验阴性，且有MDS的特征性改变。少部分AIHA会出现Coombs试验阴性，需要与其他溶血性贫血（特别是遗传性球形红细胞增多症）鉴别。如果临床高度怀疑AIHA，可先诊断性的使用激素治疗，如果为AIHA，则治疗有效，若无效再进一步查找病因。Oren等人[4]曾发表MDS相关的AIHA病例报道，患儿以AIHA的临床表现就诊，Coombs试验阳性、外周血三系减少、骨髓增生活跃，可见微小巨核细胞、红系和髓系异常发育、原始细胞2%，骨髓铁染色未见环形铁粒幼红细胞，染色体核型分型为46，XX。最终诊断为MDS-RA和继发于MDS的AIHA。因此当不能用一元论解释病情时，就需要全面进行病情分析，完善相关检查，综合诊断，以免误诊、漏诊！
骨髓增生异常综合征
骨髓增生异常综合征（MyelodysplasticSyndromes，MDS）是一组异质性克隆性造血干细胞疾病，其生物学特点是髓系（粒系、红系和巨核系）一系或多系病态造血和无效造血，可以伴有原始细胞增多，并转化为急性髓系白血病（AML）的风险增高。
MDS的红系发育异常特点：出现红系前体细胞病态改变（幼红细胞巨幼样变；幼红细胞可见多核、核形不规则、核分叶、核出芽、核碎裂、核间桥和Howell-Jolly小体，早期细胞胞浆可见小突起，这些病态造血细胞＞10%）和环形铁粒幼细胞（＞15%），其中最有诊断价值的是出现奇数核幼红细胞和环形铁粒幼红细胞。
参考文献：
[1]张之南，郝玉书，赵永强，王建祥.血液病学.第二版.北京：人民卫生出版社，.
[2]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准.第三版.北京：科学出版社，.
[3]黄晓军译.哈里森内科学-血液系统疾病分册.第19版.北京:北京大学医学院出版社，.
[4]OrenH,U?arC,GülenH,etal.Autoimmunehemolyticanemiaoccurringwithmyelodysplasticsyndrome:reportofapediatriccaseandreviewoftheliterature.AnnHematol.,80(9):-.
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